细胞疗法案例启示

Monkey SRI Tox Study

Routine Toxicology Measurements and IOP

细胞治疗

细胞治疗：是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。根据使用细胞标的的不同，细胞治疗分为：

❖ 干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，修复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病；临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。

❖ 免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞和DC细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其肿瘤靶向性识别和杀伤能力，然后再回输到患者体内，对肿瘤发起精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答。根据细胞类别分类，目前肿瘤免疫细胞治疗主要包括CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）、TCR-T（工程T细胞受体T细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和CAR-NK（嵌合抗原受体NK细胞）、CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）等。

CAR-T细胞治疗

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR是一种人工构建的细胞表面受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定抗原，表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞即为CAR-T。CAR-T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

CAR-T细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。CAR-T细胞免疫治疗技术的开创和成功应用为肿瘤的治疗甚至治愈带来了希望。为了提高CAR-T细胞免疫疗法的特异性、安全性和通用性，使用基因编辑技术改造CAR-T细胞已变得至关重要。

CAR-T cell structure and mechanism of action^[1]

CAR-T细胞疗法血液瘤常见靶点：血液瘤领域的CAR-T靶点较为集中，最常使用且最为成熟的靶点为CD19和BCMA，已上市多款产品。此外，靶向CD20、CD22的CAR-T细胞产品的临床研发也较多，以及其他靶点如CD123、CD138、CD33、CD7等。

Top targets of cell therapies for blood tumors^[2]

CAR-T细胞疗法实体瘤靶点：与血液肿瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原(TSA)很少，常见的肿瘤相关抗原(TAA)靶点包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，限制了CAR-T在实体瘤中的应用。高表达并适合CAR-T开发的靶点发现带来了CAR-T临床管线的快速增长，如肝癌高表达的GPC3，胃癌、胰腺癌高表达 的CLDN18.2、以及胃癌、肺癌中高表达MSLN等。

Top targets of cell therapies for solid tumors^[2]

CAR-NK细胞治疗

NK(natural killer) 细胞是机体天然免疫的重要组成部分，是机体最先响应外源病原体和病变细胞的免疫细胞。CAR-NK细胞治疗，与CAR-T细胞治疗相似，将CAR导入NK细胞，从而赋予其特异性地识别杀伤肿瘤细胞的能力。

CAR-NK更易于现货生产：异体来源NK细胞不表达个体特异性TCR（T细胞受体），在临床过程中出现移植物抗宿主病的风险远低于异体T细胞治疗，其更适于被开发为“现货型”(Off-the-Shelf）免疫细胞治疗产品，易于大规模产业化应用。

The constructs and targets of CAR-NK cells^[3]

TCR-T细胞治疗

TCR（T cell receptor，T细胞受体）是T细胞表面的特异性受体，可以识别由主要组织相容性复合体（MHC）所呈递的抗原，TCR与MHC所呈递多肽的特异性结合会引发一系列生化反应，并通过众多的辅助受体、酶和转录因子激活T细胞，促进T细胞分裂与分化。

TCR-T疗法是指通过筛选和鉴定能特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因编辑改造来自患者外周血的T细胞，然后将改造后的T细胞回输至患者体内，使其能特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

TCR-T与CAR-T细胞疗法对比

TCR-T细胞治疗

肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)：人体有一部分淋巴细胞能侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用，被称为肿瘤浸润淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主。

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应，作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。

TIL疗法与CAR-T/TCR-T等细胞疗法对比

基因治疗

基因治疗产品包括：通过转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用，一般包括：核酸（例如质粒、RNA）、表达特定基因的基因修饰微生物（例如病毒、细菌、真菌）、离体基因修饰的人类细胞，以及编辑宿主基因组（通过或未通过特定的转录/翻译）的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物如溶瘤病毒产品。基因治疗是通过将正常或有治疗作用的外源基因导入靶细胞，以补偿异常基因或制造有益蛋白质。

基因治疗可以分为体内基因治疗和体外基因治疗两种方法。体内基因治疗通过质粒或病毒载体（如AAV、Ad、LV等）、非病毒载体（如LNP），将含有治疗性基因或编辑机制的载体直接递送到患者体内。体外基因治疗（基于细胞的疗法）：将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输，如各种工程化的T细胞、CAR-T疗法等。

关于w66国际·利来CGT研发服务平台